Сателлитный симпозиум «Интерстициальные заболевания лёгких»

Гиперчувствительный пневмонит и идиопатический лёгочный фиброз – практика пульмонолога (Чикина С.Ю.)

Гиперчувствительный пневмонит (ГП) – воспалительное и/или фиброзирующее заболевание легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развивающиеся в результате иммуноопосредованной реакции на очевидные или латентные ингаляционные аллергены у предрасположенного субъекта.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – фатальное интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) неизвестной этиологии с прогрессирующим ↓ легочной функции, нарушением газообмена и развитием «сотового легкого».

Эпидемиология

ГП: частота встречаемости 0,3-0,9 на 100 000 населения¹, возраст 18-89 лет², пик заболеваемости ≥ 65 лет.¹
ИЛФ: частота встречаемости 2-29 на 100 000 населения³, мужчины болеют чаще, чем женщины⁴, возраст>59 лет⁵, пик заболеваемости 65-74 лет⁵.
<sup>1. Raghu G et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 1;202(3):e36-e69
2. Santos V et al.Hypersensitivity pneumonitis: Main features characterization in a Portuguese cohort. Pulmonology. 2020 May-Jun;26(3):130-137
3. Raghu G, Collard HR et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824
4. Raghu G et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174(7):810-6
5. Valeyre D et al. In: Respiratory Epidemiology. ERS Monograph. 2014; 65:79</sup>

Различия в течении ГП

Salisbury ML, Gu T et al. Hypersensitivity Pneumonitis: Radiologic Phenotypes Are Associated With Distinct Survival Time and Pulmonary Function Trajectory. Chest. 2019 Apr;155(4):699-711
• ГП с фиброзными изменениями имеет более хорошую выживаемость, чем ИЛФ с фиброзными изменениями.
• По мере прогрессирования фиброза в легких и формировании «сот», выживаемость при ГП и ИЛФ становится практически одинаково низкой.

Задача врачей – отдифференцировать данные заболевания на более ранних стадиях для того, чтобы иметь возможность повлиять на продолжительность жизни пациента.

Клинические симптомы

В основе дифференциальной диагностики ИЛФ и ГП лежит анализ анамнестических данных, однако в 60% случаев антиген/воздействие не удается идентифицировать.

Fernández Pérez ER et al. Identifying an inciting antigen is associated with improved survival in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. Chest. 2013 Nov;144(5):1644-1651
Выживаемость больных ГП зависит от идентификации антигена.

Идентификация антигена
• Анамнез (профессия, жилье, работа)
• Вопросники
• Лабораторная диагностика (исследование IgG)*
• Провокационные тесты (естественное воздействие, ингаляционные провокационные тесты с антигенами и их экстрактами)*
^{*Метод не стандартизован.}

В настоящее время все шире используются различные вопросники воздействий* при хроническом ГП.
^{*Barnes H, Morisset J et al. A Systematically Derived Exposure Assessment Instrument for Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Chest. 2020 Jun;157(6):1506-1512}

На ранних стадиях ИЛФ и ГП спирометрия может быть нормальной.

Диагностический алгоритм при ГП

^{БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж, ТББЛ – трансбронхиальная биопсия легкого
Raghu G et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 1;202(3):e36-e69}

ИЛФ: антифибротическая терапия с возможно более ранним началом (нинтеданиб (Варгатеф®), пирфенидон).
Фибротический ГП: противовоспалительная терапия (системные стероиды, цитостатики, иммуносупрессанты) → при прогрессировании фибротического ГП на фоне адекватной противовоспалительной терапии можно добавить антифибротический препарат – нинтеданиб (Варгатеф®).
^{Kuwana M, Azuma A. Nintedanib: New indication for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Mod Rheumatol. 2020 Mar;30(2):225-231
Makino S. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: A new concept and indication of nintedanib. Mod Rheumatol. 2021 Jan;31(1):13-19}

Исследование INBUILD

В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III пациенты с фиброзирующим заболеванием легких были разделены для получения нинтеданиба (Варгатеф®) в дозе 150 мг 2 р/день или плацебо (n=663).

Результаты
• Общая популяция: скорость ↓ ФЖЕЛ для группы нинтеданиба составила -80,8 мл/год и -187,8 мл/год в группе плацебо.
• Популяция с паттерном ОИП: ↓ ФЖЕЛ -82,9 мл/год в группе нинтеданиба и -211,1 мл/год в группе плацебо.

Выводы
У пациентов с прогрессирующими фиброзными ИЗЛ ежегодная скорость ↓ ФЖЕЛ была значительно ниже в группе пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с группой плацебо.
^{ОИП – обычная интерстициальная пневмония}

INBUILD – на сегодняшний день единственное в мире исследование, в котором показана эффективность антифибротического препарата (нинтеданиба) при других прогрессирующих фибротических ИЗЛ помимо ИЛФ.

Помимо лекарственной терапии лечение ГП включает:
• устранение контакта с антигеном;
• легочную реабилитацию;
• симптоматические лечение терминальных стадий;
• трансплантацию легких.
^{Vasakova M et al. Hypersensitivity Pneumonitis: Perspectives in Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 15;196(6):680-689}

Заключение

• ГП крайне разнообразен по клиническим, рентгенологическим и гистологическим проявлениям.
• Фибротический ГП требует дифференциальной диагностики с ИЛФ.
• Устранение антигена часто (но не всегда) улучшает прогноз.
• Антифибротическая терапия позволяет стабилизировать течение фибротический ГП с прогрессирующим фенотипом.

Алгоритм диагностики и оценки фиброзных изменений в паренхиме легких
• Оценка качества
• Оценка паттернов поражения легочной ткани
• Определение наличия фиброзирующего процесса в легких
• Оценка динамики выявленных изменений
• Оценка вероятности прогрессирования фиброза

Качество исследования

Технические требования к ВРКТ-исследованию при ИЗЛ
• Оптимальное качество достигается при использовании тонких томографических срезов (≤1 мм) и алгоритма высокого пространственного разрешения.
• Требования согласно ATS, ERS, JRS, ALAT рекомендациям не> 1,5 мм².
• Изображения должны быть получены на max глубоком вдохе.
• Спиральное (объемное) сканирование предпочтительнее пошагового.
• Сканирование в положении на животе применяется для устранения так называемого гравитационного эффекта.
• Экспираторная КТ проводится на задержанном дыхании, при глубоком форсированном выдохе.

Разное качество исследований – лимитирующий фактор в оценке динамики.

Оценка паттернов поражения легочной ткани

Основные лучевые паттерны ВРКТ при фиброзирующих заболеваниях легких:
• уплотнение легочной ткани («матовое стекло», консолидация);
• ретикулярные изменения (междольковый и внутридольковый интерстиций)
• ↑ воздушности легочной ткани (тракционные бронхоэктазы, «сотовое легкое»).

Наличие тракционных бронхо- и бронхиолоэктазов – ключевой признак лёгочного фиброза и важный прогностический маркер при ОИП и НСИП.
^{НСИП – неспецифическая интерстициальная пневмония}

Авдеев С.Н., Чикина С.Ю., Тюрин И.Е., Белевский А.С., Терпигорев С.А., Ананьева Л.П., Визель А.А., Болдина М.В., Демко И.В., Лещенко И.В. и др. Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим фиброзным фенотипом: резолюция Междисциплинарного Совета экспертов. Пульмонология. 2021;31(4):505-510
Особое значение имеет распределение тракционных бронхоэктазов.
«Сотовое легкое» – необратимая находка при развитии интерстициальных заболеваний легочной ткани и связана с плохим прогнозом.
^{Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper.2018}

Дифференцировать кисту, парасептальную эмфизему и «сотовое легкое» крайне сложно.

Следует помнить: в стенке кисты видны элементы сосудистого пучка, в участке парасептальной эмфиземы виден центральный сохраненный пучок, при «сотовом легком» между «сотами» видны участки тракционно расширенных бронхов и различный d «сотовых» изменений.

«Матовое стекло» отражает заболевание легочного интерстиция.

Подтверждение фиброзирующего процесса

Для подтверждения фиброза на КТ необходимо увидеть тракционные бронхоэктазы, ретикулярные изменения, «сотовое легкое» → ↓ объема (деформация междолевой плевры).
^{Razek AAKA, El Badrawy MK, Alnaghy E. Interstitial Lung Fibrosis Imaging Reporting and Data System: What Radiologist Wants to Know? J Comput Assist Tomogr. 2020 Sep/Oct;44(5):656-666}

Развитие паттерна ОИП

• Нормальная легочная ткань
• КТ-картина «матового стекла»
• Появление тракционных бронхиолоэктазов
• Появление мелких «сот»
• Видимое «сотовое легкое»
^{Сперанская А.А., Новикова Л.Н., Двораковская И.В., Золотницкая В.П., Васильева М.А. ЛУЧЕВАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ФИБРОЗИРУЮЩИХ БОЛЕЗНЕЙ ЛЕГКИХ: ОТ РАННИХ ПРИЗНАКОВ ДО ИСХОДА. Лучевая диагностика и терапия. 2020;11(2):89-98}

ВРКТ-картина типичной ОИП

Распределение изменений:
• преобладание изменений в базальных отделах;
• преобладание субплевральных изменений;
• возможны гетерогенные изменения.

Наличие признаков:
• мелкие многорядные субплевральные воздушные кисты;
• диффузные двусторонние ретикулярные изменения с периферическими тракционными бронхо- и бронхиолоэктазами.

Отсутствие признаков, предполагающих альтернативный диагноз.
^{Raghu G et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68}

ВРКТ-картина НСИП

• «Сотовое легкое» минимальное или отсутствует.
• Распределение: преобладание в базальных отделах с диффузным и периферическим распространением; объем пораженных долей может быть ↓.
• Видны свободные субплевральные зоны.

Silva CI, Müller NL, Hansell DM, Lee KS, Nicholson AG, Wells AU. Nonspecific interstitial pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis: changes in pattern and distribution of disease over time. Radiology. 2008 Apr;247(1):251-9
В течение 3-х мес. у 28% пациентов ВРКТ-картина НСИП трансформировалась в картину ОИП.
У 35% пациентов с НСИП динамика изменений может отсутствовать, у 65% возможно нарастание фиброзных изменений.

Оценка динамики изменений в паренхиме легких

Wijsenbeek M, Kreuter M et al. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: current practice in diagnosis and management. Curr Med Res Opin. 2019 Nov;35(11):2015-2024
Выделен отдельный субтип (фенотип), определяющийся как «ИЗЛ с прогрессирующим легочным фиброзом», который встречается у 18-32% всех больных ИЗЛ.

Авдеев С.Н., Чикина С.Ю., Тюрин И.Е., Белевский А.С., Терпигорев С.А., Ананьева Л.П., Визель А.А., Болдина М.В., Демко И.В., Лещенко И.В. и др. Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим фиброзным фенотипом: резолюция Междисциплинарного Совета экспертов. Пульмонология. 2021;31(4):505-510
Фиброзирующий фенотип ИЗЛ:
• ↓ ФЖЕЛ> 10% по сравнению с предыдущим исследованием;
• ↓ ФЖЕЛ на 5-10% по сравнению с предыдущим исследованием в сочетании с ухудшением симптомов и/или ВРКТ-картины, обусловленным ИЗЛ;
• ↓ ФЖЕЛ <5% по сравнению с предыдущим исследованием в сочетании с ↑ объема поражения по данным ВРКТ и ухудшением симптомов;
• исходные выраженные фибротические изменения в легочной паренхиме на обычной рентгенограмме или ВРКТ в сочетании с ФЖЕЛ <70% от должной величины и/или DLCO <60% от должной величины.
^{DLCO – диффузионная способность легких}

Wong AW, Ryerson CJ, Guler SA. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir Res. 2020 Jan 29;21(1):32
Оценка динамики прогрессирования фиброза:
• количественная – нарастание объема поражения;
• качественная – появление более выраженной ретикулярности или бронхоэктазов на фоне «матового стекла».

Collard HR, Ryerson CJA et al. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75
Острое прогрессирование фиброзирующих ИЗЛ:
• острое клинически значимое ухудшение продолжительностью <1 мес.;

• появление новых участков уплотнения по типу «матового стекла» или консолидации на фоне картины фиброзирующего ИЗЛ (включая картину ОИП/ИЛФ или «сотового легкого»);
• ухудшение полностью не объясняется сердечной недостаточностью.

Прогноз течения заболевания в зависимости от лучевых признаков

Chung JH, Montner SM et al. CT findings associated with survival in chronic hypersensitivity pneumonitis. Eur Radiol. 2017 Dec;27(12):5127-5135

Наличие «сотового легкого», ретикулярных изменений, тракционных бронхоэктазов резко ухудшает прогноз пациента с ГП.

Kim EJ, Elicker BM et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2010 Jun;35(6):1322-8
У пациентов с ИЗЛ, ассоциированном с ревматоидным артритом, ВРКТ-картина ОИП была связана с худшей выживаемостью по сравнению с пациентами без данного паттерна (медиана выживаемости 3,2 года по сравнению с 6,6 годами). Медиана выживаемости пациентов с ИЛФ и ВРКТ-картиной ОИП составила 3,1 года.

Динамика изменений
• «Матовое стекло» – ↓ протяженности.
• Ретикулярные изменения – ↑ протяженности.
• «Сотовое легкое» – появление новых участков.
• Тракционные бронхоэктазы – ↑ протяженности.

↓

Необходимо назначение антифибротической терапии (нинтеданиб (Варгатеф®)).