Панорама диффузной В-крупноклеточной лимфомы: разнообразие морфологических и молекулярных портретов

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) de novo – болезнь герминального центра, связана с нарушением регуляции BCL-6.

Выделение генетических подтипов ДБККЛ – единственный путь отселектировать отдельные формы ДБККЛ и подобрать к ним таргетную терапию.

В соответствии с классификацией ВОЗ пересмотра 2017 г. признаны 16 форм ДБККЛ.

Особенности форм ДБККЛ

ДБККЛ, неспецифицированная (DLBCL, NOS)
• Самая частая лимфома, встречается преимущественно у пожилых.
• Незначительное преобладание у мужчин.
• Нодальная, экстронодальная лимфома.
• 2 основных молекулярных подтипа: АВС и GCB.
• DEL (в 30% случаев): С-MYC + BCL-2, С-MYС + BCL-6.
• В 10% случаев встречается мутация в гене ТР53.
• Прогноз: при применении схемы R-CHOP общая выживаемость (ОВ) у пациентов с GCB ДБККЛ и IPI 0-1 – 86%, с ABC ДБККЛ и IPI 4-5 – 28%.
^{DEL – double-expressor lymphoma, R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксилдаунорубицин (доксорубицин), онковин (винкристин), преднизолон, IPI – международный прогностический индекс
International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study}

ДБККЛ, EBV+ (EBV+ DLBCL)
• Ассоциируется с пожилым возрастом, >70 лет.
• Преобладает у мужчин.
• В-симптомы, вовлечение костного мозга в 10% случаев.
• Экстранодальные очаги поражения: чаще кожа, легкие, миндалины, ЖКТ.
• Прогноз хуже, чем при EBV-негативной ДБККЛ.

T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL)
• Встречается редко, <3%.
• Вовлечение л/у, селезенки, костного мозга.
• Морфологически: рассеянные одиночные опухолевые крупные В-клетки (<10% всех клеток) среди малых реактивных Т-клеток и гистиоцитов.
• Прогноз сопоставим с DLBCL, NOS.

Внутрисосудистая ДБККЛ (intravascular DLBCL)
• Встречается редко, 1% от В-клеточных лимфом.
• Пожилые пациенты, средний возраст – 70 лет.
• Характеризуется внутрисосудистым ростом опухолевых клеток.
• Чаще всего поражает кожу и ЦНС, костный мозг.
• Локализация в просветах кровеносных сосудов частично объясняется отсутствием CD29 (интегрин β-1) и CD54 (ICAM-1), оба из которых важны для трансваскулярной миграции лимфоцитов.
• Прогноз при стандартной ХТ~50/50.

ДБККЛ, тип нижних конечностей (PCBCL, leg type)
• Встречается редко.
• Пожилые пациенты, средний возраст – 65-70 лет.
• Поверхностное и глубокое поражение кожи, чаще нижних конечностей.
• Мутационный профиль соответствует АВС ДБККЛ.
• В отличие от других ДБККЛ кожи прогноз при стандартной терапии значительно хуже.

Первичная медиастинальная лимфома (ПМЛ) (PMLBCL)
• Средний возраст больных – 35 лет, преимущественно женщины.
• Характерен интерстициальный склероз.
• Схожий генетический профиль между ПМЛ и лимфомой Ходжкина.
• Характерна активация путей JAK-STAT и NF-кВ.
• Механизмы уклонения от иммунного контроля (транслокация гена CIITA, приводящая к потере экспрессии MHC-II, амплификации и транслокации PDL-1 и PDL-2).

Плазмобластная лимфома (plasmablastic lymphoma)
• Встречается редко, средний возраст – 50 лет.
• Преимущественно локализуется в полости рта, возможно поражение кожи, ЖКТ и костей, костного мозга, л/у – редко.
• Характерно агрессивное течение.
• Транслокация гена с-MYC в 50% случаев.
• Встречаются мутации в генах NRAS, STAT3, TP53 (30% случаев), возможна биаллельная инактивация ТР53.

Первичная ДБККЛ ЦНС
• Встречается крайне редко (<1% от всех НХЛ), преимущественно у мужчин.
• Локализация: вещество или оболочки головного и спинного мозга, задняя камера глаза.
• Характерна периваскулярная инфильтрация.
• TEL (80% случаев): c-MYC + BCL-2 + BCL-6.
• Наиболее часто мутируют гены MYD88 (83%), CDKN2A (83%), OSBPL10 (83%), PIM1 (70%), CD798 (67%) и др.
^{НХЛ – неходжкинские лимфомы, TEL – triple-expressor lymphoma}

Первичная ДБККЛ яичка
• Встречается крайне редко (1-2% от всех НХЛ).
• Наиболее часто наблюдается одностороннее поражение, В-симптомы – в 20-30% случаев при генерализованном поражении.
• DEL (15% случаев): С-MYC + BCL-2+.
• Наиболее часто мутируют гены MYD88 (83%), CDKN2A (80%), PIM1 (70%), CD798 (50%) и др.

Лимфоматоидный гранулематоз (lymphomatoid granulomatosis)
• Встречается очень редко, преобладают мужчины.
• Обычно встречается у взрослых: иногда у детей с иммунодефицитными состояниями.
• Характерно вовлечение лёгких (>90%), головного мозга и т.д.
• Опухолевые клетки: CD20, CD79a, BCL-6, EBV LMP-1, EBER, Ki67>70%.

EBV+ кожно-слизистые язвы (EBV+ mucocutaneous ulcer)
• Считается крайне редким состоянием (за 12 лет описано ~150 случаев), однако частота точно неизвестна, т.к. течет бессимптомно, с min объемом поражения; в части случаев наблюдается спонтанная регрессия.
• Встречается у пациентов в возрасте >70 лет с иммунодефицитом после транслокации солидных органов, алло-ТГСК, ВИЧ.
• Проявляется на коже слизистых оболочек в местах, подверженных микротравмам и локальным воспалениям.
• Опухолевые клетки несут фенотип non-GCB ДБККЛ: CD20, CD79a и др.
^{Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток}

Лимфома Беркитта (ЛБ) – болезнь темной зоны герминального центра.
При ЛБ в 40% случаев есть мутации в гене ТР53, однако при проведении агрессивной ХТ ОВ составляет ~90%.

В-клеточная лимфома высокой ст. злокачественности (high-grade B-cell lymphoma, HGBL) – группа агрессивных В-клеточных лимфом, которые по ряду морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических характеристик не могут быть классифицированы как ДБККЛ или ЛБ.

Несмотря на изменение классификации и терминологии, ситуация с формами ДБККЛ принципиально не меняется.

В настоящее время можно выделить ДБККЛ, NOS, промежуточные формы и ЛБ.

Все разнообразие сложных промежуточных форм идет из 3-х драйверных белков: C-MYC, BCL-2, BCL-6.

Rosenwald A, Bens S et al. Prognostic Significance of MYC Rearrangement and Translocation Partner in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Study by the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. J Clin Oncol. 2019 Dec 10;37(35):3359-3368.
Перестройка C-MYC прогностически имеет значение только в случае, когда есть перестройка на легкой или тяжелой цепи иммуноглобулина.

Крайне негативное прогностическое значение имеет не столько перестройка BCL-2, BCL-6 и C-MYC, а экспрессия белков на поверхности клетки.

Чем> экспрессия, тем> риск прогрессирования и негативного прогноза при агрессивных В-клеточных лимфомах.

^{BLOOD;2017:129(3)}

Что объединяет данные 3 формы: double expressor (DE), double/triple hit (DH TH) и HGBL, NOS?
• Терапия не разработана (NCCN, Российские рекомендации).
• Эффективность схемы R-CHOP – низкая.
• Первичная интенсификация – данные противоречивы.
• Ауто-ТКМ – данные противоречивы.
• Mut TP53 – самый неблагоприятный прогноз (алло-ТКМ и CAR-T терапия).
^{Ауто-ТКМ – аутологичная трансплантация костного мозга, алло-ТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга}

Педиатрическая онкогематология
• Нет четкого выделения данных групп (DE, DH TH и HGBL, NOS); есть только клиническая презентация агрессивных зрелых В-лимфом.
• Имеется универсальная программа лечения – NHL-BFM-90.
^{Olszewski AJ et al. Blood. 2022.}

В реальной клинической практике чаще всего наблюдается морфологическая картина ДБККЛ, ЛБ или бластоидная морфология + различные сочетания экспрессии С-MYC, CD10, BCL-2, BCL-6, MUM1, P53.

Для точной диагностики необходимы цитогенетические исследования и в перспективе – молекулярно-генетические исследования.

DE (double expressor)

Для DE должны выполняться следующие критерии:
• IHC: 40% – C-MYC+, 60% – BCL-2+.
• Нет перестроек: С-MYC ±, BCL-2 ±, BCL-6± (не Ig!).
• Чаще скрывается среди ABC-типа (non-GCB) ДБККЛ, NOS.
• Наблюдается до 10% случаев – поражение ЦНС, до 10% – mut TР53 +.
^{IHC – иммуногистохимическое исследование}

3-летняя ОВ на стандартной терапии R-CHOP при DEL ~ 50%.
^{The Lancet. 2015.}

Полатузумаб ведотин – конъюгат антитело-препарат, нацеленный на белок CD79b, экспрессируемый большинством B-клеток.

Double\triple hit (DH TH)

Существуют 2 основных типа DH TH: de novo и трансформация из фолликулярной лимфомы (ФЛ).

Трансформация из ФЛ может сопровождаться не только перестройкой C-MYC, но и, например, мутацией в гене ТР53.

В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой генов C-MYC, BCL-2 и/или BCL-6 (HGВL, DHL)
• Встречается редко, преимущественно во взрослом возрасте и у пожилых.
• Характерны множественные экстранодальные очаги, вовлечение костного мозга, мозговых оболочек.
• Морфология вариабельна: схожая с ДБКЛЛ, бластоидная- или Burkitt-подобная морфология.
• Иммуногистохимически соответствует GCB (чаще) или АВС.
• Характерна TdT±, СD34-.
• «CRYPTIC» хромосомные перестройки гена MYC.
• Характерен комплексный кариотип.

Для В-клеточной лимфомы высокой ст. злокачественности должны выполняться следующие критерии:
• Есть перестройки: C-MYC +BCL-2 +BCL-6.
• IHC: 40% – С-MYC+, 60% – BCL-2+.
• 20% не экспрессируют C-MYC+ и BCL-2+.

Медиана ВБП:
• R-CHOP – 8 мес.
• Интенсивные курсы – 22 мес.
• Ни один из интенсивных курсов не получил преимущество.
^{ВБП – выживаемость без прогрессирования}

Первичная интенсификация – залог успеха в терапии DHL.

При DHL встречается MHG, что негативно влияет на прогноз.

Характеристики GEP MHG: low MHC-II, immune response (низкий иммунный ответ), mut MYC, BCL-2, DDX3X, MLL, GNA13, FOXO1, TP53.
^{MHG – molecular high grade , GEP – gene expression profiling}

2-летняя ОВ при рецидиве DHL – 16%, при non-DHL – 51%.

Westin J, Davis RE et al. Smart Start: Rituximab, Lenalidomide, and Ibrutinib in Patients With Newly Diagnosed Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 11:JCO2200597.
• В ходе данного исследования у пациентов с недавно диагностированной ДБККЛ перед ХТ применялась таргетная терапия комбинацией RLI (ритуксимаб, леналидомид, ибрутиниб).
• Применение RLI приводило к высокой ЧОО, а RLI + ХТ – к стойким ответам.
^{ЧОО – частота общего ответа}

Исследование ZUMA-12: CAR-T клеточная терапия в 1-й линии у больных ДБККЛ высокого риска
• 40 пациентов с ДБККЛ высокого риска: DH, TH ДБККЛ, позитивный ПЭТ после 2-х курсов R-CHOP.
• При среднем сроке наблюдения 15,9 мес. медиана ВБП и продолжительность ответа не достигнута.
• При применении CAR-T клеточной терапии в 1-й линии (ZUMA-12 vs ZUMА-1) выше пик экспансии CAR-Т клеток и в 2,5 раза выше содержание «наивных клеток» CCR7+, CD45RA+.

R-mNHL-BFM-90 + ХХ: высокая эффективность программы R-mNHL-BFM-90 + синтетическая летальность таргетов и цитостатиков + ↓ токсичности (только 4 курса).

HGBL, NOS

Данная форма включает множество подвидов.

Особенности HGBL, NOS
• Отсутствует сочетанная перестройка MYC, BCL-2, BCL-6.
• Аберрации MYC – 40-50%, перестройка MYC – 9-12%, амплификация MYC – 30%.
• Имеются сочетания: перестройка MYC + амплификация BCL-2, амплификация MYC + перестройка BCL-2, амплификация MYC + амплификация BCL-2.
• «CRYPTYC» хромосомные перестройки гена MYC.
• «Скрывается» среди MCD/C5, A53/C2, EZB/C3 форм ДБККЛ, NOS.
• Встречается GEP MHG.

В настоящее время четкая клиническая и морфологическая картина HGBL (NOS) отсутствует.

Нет стандарта терапии:
• Сложность диагностики вследствие крайнего разнообразия клинических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических характеристик
• Отсутствие четко определенных факторов прогноза
• В большинстве ретроспективных исследованиях анализ видов выживаемости проводится в общей группе HGBL, NOS/DHL/Burkitt-like/BCLU

Исследование Polarix
При применении схемы Рola-R-CHP у пациентов с ДБККЛ промежуточного или высокого риска, ранее не получавших терапию, риск прогрессирования заболевания, рецидива или смерти был ниже по сравнению с пациентами, получавшими схему R-CHOP.

Морфологические и молекулярные особенности ДБККЛ у пациентов в исследовании Polarix

^{СОО – cell of origin
Tilly H, Morschhauser F et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.}

Chen L, Mu Wet al. TP53-Mutated Circulating Tumor DNA for Disease Monitoring in Lymphoma Patients after CAR T Cell Therapy. Diagnostics (Basel). 2021 May 8;11(5):844.
Благоприятный профиль цоДНК (<3,15%) ассоциировался с лучшими прогностическими исходами у пациентов с НХЛ и мутацией TP53 после CAR-T клеточной терапии по сравнению с неблагоприятным профилем цоДНК (>3,15%).
^{цоДНК – циркулирующая опухолевая ДНК}