Новые возможности системной пероральной терапии СМА
Преемственность в ведении пациентов со СМА: от детского невролога во взрослую жизнь (Иллариошкин С.Н.)
Клинические подтипы спинальной мышечной атрофии 5q:
• тип 0 (внутриутробный);
• тип I (болезнь
Верднига-Гоффмана) – дебют до 6 мес.;
• тип II (болезнь Дубовица) – дебют в 6-18 мес.;
• тип III (юношеская
форма, болезнь Кугельберга-Веландер) – дебют в возрасте от 18 мес.
до 20 лет;
• тип IV – начало на
3-4-м десятилетии жизни.
Применение особых малых молекул (препарата рисдиплам) или других сходных соединений, взаимодействующих с пре-мРНК и активирующих корректный сплайсинг 7-го экзона гена SMN2, способно ↑ синтез функционального белка SMN.
Исследование
FIREFISH (часть
II)
На фоне терапии препаратом рисдиплам (Эврисди®)
у детей со СМА I типа наблюдалось значительное ↑ «бессобытийной»
выживаемости: 93% больных к окончанию 12-мес. периода наблюдения
были все еще живы.
Farrar MA, Kiernan MC. The Genetics of Spinal
Muscular Atrophy: Progress and Challenges.
Neurotherapeutics. 2015
Apr;12(2):290-302
Патология изменений при СМА 5q
одинакова у всех типов заболевания, при любом количестве копий SMN2
и возрасте манифестации.
Результаты лечения СМА препаратом рисдиплам (Эврисди®)
показывают значительное, статистически значимое улучшение общих
двигательных функций и функций верхних конечностей у детей,
подростков и взрослых со СМА II и III типов.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного
препарата Эврисди® (порошок для приготовления раствора для приема
внутрь). Регистрационный номер ЛП-006602 от 26.11.2020
г.
Особенности препарата рисдиплам (Эврисди®), имеющие важное значения для лечения пациентов со СМА взрослого возраста
• Единственный на сегодняшний день препарат для лечения СМА,
имеющий (+) результаты в крупных многоцентровых клинических
исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность во
взрослой популяции (исследование SUNFISH – до 25
лет, JEWELFISH – до 60 лет).
• Обладает
системным эффектом, ↑ уровень белка SMN как в ЦНС, так и в
периферических тканях.
• Пероральный путь введения позволяет применять препарат в
амбулаторных условиях и избежать сложностей и осложнений, связанных
с регулярным инвазивным введением.
Wan HWY, Carey KA et al. "Getting ready for the adult
world": how adults with spinal muscular atrophy perceive and
experience healthcare, transition and well-being.
Orphanet J
Rare
Dis. 2019
Apr
2;14(1):74
Переход от педиатрического к
взрослому специализированному медицинскому обслуживанию пациентов
со СМА может быть осложнен отсутствием структур и вспомогательных
программ перехода. Могут быть следующие сложности:
• обучение ориентированию в новой и сложной системе
здравоохранения;
• взаимодействие со специалистами узкого профиля;
• различия в предоставлении информации и ожиданиях с усиленным
акцентом на самопомощь и координирование лечения;
• идентификация и доступ к специализированным клиникам для лечения
взрослых пациентов со СМА;
• доступные услуги могут показаться недостаточными по сравнению с
педиатрическими услугами.
Мультидисциплинарный подход имеет крайне важное значение для плавного перехода от педиатрического звена во взрослую сеть.
McGovern E, Pringsheim T et al. Transitional Care for
Young People with Neurological Disorders: A Scoping Review with A
Focus on Patients with Movement Disorders. Mov
Disord. 2021
Jun;36(6):1316-1324
Переход
пациента от детского невролога во взрослое звено здравоохранения –
общая проблема наблюдения за больными с хроническими
неврологическими заболеваниями (итоги анализа 64-х публикаций,
посвященных проблемам перехода «во взрослую жизнь» пациентов с
двигательными расстройствами).
Проблемы, возникающие в процессе передачи пациентов со СМА от детского невролога под наблюдение взрослого
• Переход от «семейной» системы, в рамках которой под
наблюдением лечащего врача находится вся семья, к преимущественно
пациент-ориентированной (индивидуальной) системе «взрослой»
медицины.
• В силу ограниченности ресурсов здравоохранения актуален вопрос
обеспечения мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов со
СМА на базе одного учреждения.
• До недавнего времени пациенты со СМА обычно наблюдались лишь
специалистами паллиативной помощи и не обращались к неврологам
общего профиля, т.к. регулярные осмотры у последних практически не
влияли на ведение больных, а доступ к консультациям
специализированных неврологов, занимающихся СМА, ограничен (у ряда
пациентов сформировалось нежелание поддерживать регулярные контакты
с врачами).
• В настоящее время юридически не проработаны критерии назначения
препарата «по жизненным показаниям». Это особенно актуально в
случае взрослых пациентов со СМА, для которых показания к
применению того или иного препарата остаются пока наиболее
«размытыми».
Опыт ФГБНУ "Научный центр неврологии"
1.Проводится количественная оценка жизненно важных функций (в
первую очередь функции внешнего дыхания – показатели ЖЕЛ, газов
крови и др.);
2. По итогам оценки врачебной комиссией
принимается консолидированное решение о наличии или отсутствии у
больного в данный момент времени непосредственных жизнеугрожающих
проблем.
• В настоящее время МЗ РФ утверждены клинические рекомендацию по ведению пациентов только для детей со СМА, что может создавать дополнительные организационные трудности для назначения препаратов больным со СМА II-IV типов.
В данный момент ФГБНУ
"Научный центр неврологии" совместно с другими учреждениями
разрабатываются клинические рекомендации для пациентов со взрослыми
формами СМА.
Brown LW. Medical transition from pediatric to adult care
in neurology. Practical Neurology.
2020
Данные из личного архива д.м.н. проф.
Иллариошкина С.Н., 2021 г.
Важнейшие направления в совершенствовании системы ведения пациентов со СМА
• Обеспечение возможности тесного взаимодействия детских и
взрослых неврологов, создание условий и организационных форм для
такого взаимодействия
• Решение правовых проблем с прямым участием ведущих специалистов
(неврологов, генетиков), семей пациентов, законодателей, юристов,
представителей общественности
• Масштабная образовательная деятельность по вопросам ведения
пациентов со СМА различного возраста среди работников
здравоохранения
Совершенствование системы преемственности в ведении пациентов со СМА важно для успешного развития и других подходов к терапии заболевания.
Заключение
Создание стройной, единой системы помощи и сопровождения
пациентов со СМА на всех стадиях заболевания и при всех сроках его
манифестации (от младенческого до взрослого возраста) позволит:
• решать вопросы рационального назначения имеющихся препаратов;
• определять источники финансирования дорогостоящей терапии
СМА;
• оперативно решать вопросы квалифицированного наблюдения за
больными и их семьями в специализированных центрах нервно-мышечных
заболеваний;
• решать вопросы этапной целенаправленной реабилитации,
своевременной психологической и юридической поддержки семей,
отягощенных СМА.
Аспекты применения препарата рисдиплам в реальной клинической практике (Селиверстов Ю.А.)
В настоящее время подходы к патогенетической терапии СМА можно разделить на 2 группы:
1. Терапия, направленная на продукт гена SMN2 – модификаторы
сплайсинга SMN2:
• антисмысловые олигонуклеотиды (интратекальное введение в
стационарных условиях);
• малые молекулы (пероральный прием в амбулаторных условиях).
2. Терапия, направленная на продукт гена SMN1 – заместительная
генотерапия (в/в введение в стационарных условиях).
Messina S, Sframeli M. New Treatments in Spinal Muscular
Atrophy: Positive Results and New Challenges. J
Clin Med. 2020 Jul 13;9(7):2222
Рисдиплам (Эврисди®) в 2021 г. был включён в
утвержденные МЗ РФ обновленные клинические рекомендации по лечению
СМА у детей:
• Рекомендуется патогенетическую терапию начинать как можно
раньше всем пациентам со СМА 5q после постановки
клинического диагноза с обязательным генетическим подтверждением.
(А)*
• Рекомендуется применение препарата рисдиплам пациентам с
генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q с 2 и> копиями гена
SMN2, клинически соответствующим СМА I типа в качестве
патогенетической терапии заболевания. (В)
• Рекомендуется применение препарата рисдиплам пациентам с
генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически
соответствующим СМА II или III типа в качестве
патогенетической терапии заболевания. (А)
*Уровень убедительности рекомендаций
Рисдиплам (Эврисди®) был разработан для того, чтобы изменить прогрессирующее течение СМА с помощью воздействия на ген SMN2.
• Малая молекула, проходит через гематоэнцефалический барьер и ↑
количество производимого функционального белка SMN как в ЦНС, так и
в периферических тканях.
• Модификатор сплайсинга гена SMN2 включает экзон 7 в мРНК. В норме
он исключается в процессе транскрипции.
• Пероральный прием 1 р/сут приводит к устойчивому ↑ количества
производимого функционального и стабильного белка SMN.
Poirier A, Weetall M et al. Risdiplam distributes and
increases SMN protein in both the central nervous system and
peripheral organs. Pharmacol Res
Perspect. 2018
Nov
29;6(6):e00447
Программа клинических исследований препарата рисдиплам
(Эврисди®) специально разработана для охвата широкого круга
пациентов со СМА (n>450 пациентов* со СМА I, II, III типов, с
периода новорожденности до возраста 60 лет):
• с разной степенью тяжести заболевания и разным уровнем
функциональных способностей;
• с наличием или отсутствием контрактур и сколиоза (включая тяжелые
формы);
• ходячие и не способные ходить;
• ранее не получавшие лечение и после предшествующей
патогенетической терапии иными препаратами.
*Данные на 7.12.2020 г.
Рисдиплам (Эврисди®) исследуется в широкой популяции пациентов со СМА, отражающей фенотипы пациентов из реальной клинической практики
RAINBOWFISH |
FIREFISH |
SUNFISH |
JEWELFISH |
• Доклиническая СМА • С рождения и до ~ 6 недель • Эффективность и безопасность (n=25) |
• СМА I типа • 1-7 мес. • Поиск дозы (n=21) • Эффективность и безопасность (n=41) |
• СМА II и III типа • 2-25 лет • Поиск дозы (n=51) • Эффективность и безопасность (n=180) |
• СМА I, II и III типа • 6 мес.-60 лет • Ранее получавшие лечение СМА • ФК/ФД и безопасность (n=174) |
ФК – фармакокинетика, ФД –
фармакодинамика
По данным исследований FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, на фоне приема препарата Эврисди® у пациентов всех возрастных групп на 4-й неделе отмечалось ↑ уровня белка SMN> чем в 2 раза, которое сохранялось в течение 12 мес. лечения.
Каких значимых исходов патогенетического лечения можно ожидать у младенцев со СМА I типа?
• Улучшение общей выживаемости, моторной и бульбарной
функций
• ↓ частоты госпитализаций
Мнение лектора
Исследование
FIREFISH (часть
II)
Результаты спустя 24 мес. лечения препаратом
Эврисди®:
• 93% младенцев были живы, у 83% не наблюдалось событий;
• 61% младенцев были способны сидеть без поддержки в течение 5 сек.
на 24-й месяц лечения по шкале BSID- III*;
• 95% выживших детей сохраняли способность глотать;
• 34% всех детей не нуждались в госпитализации в течение 24 мес.
лечения;
• Лечение препаратом рисдиплам продолжило улучшать развитие
двигательной функции;
• Младенцы продолжали достигать основных этапов развития
двигательной функции, таких как сидение и стояние с поддержкой, что
было бы невозможно в случае отсутствия лечения;
• Данные по безопасности, связанные с препаратом, не привели к
досрочному прекращению участия в исследовании.
*Шкала развития младенцев и детей Бейли
Каковы значимые исходы патогенетического лечения для людей, живущих со СМА II или III типа?
• Стабилизация заболевания
• Сохранение и улучшение моторной функции
• Позитивный эффект в разнообразной группе людей
• Позитивный эффект на повседневную деятельность
Мнение лектора
Исследование
SUNFISH (часть
II)
• Препарат Эврисди® привел к улучшению
двигательной функции через 12 мес. терапии по сравнению с плацебо
согласно результатам оценки по шкалам MFM-32 (различие в среднем
1,55 балла) и RULM (различие в среднем 1,59 балла).
• Эврисди® способствовал ↑ степени самостоятельности в повседневной
жизни согласно новой модели измерений SMAIS*.
• Никакие данные по безопасности, связанные с лечением, не привели
к долгосрочному прекращению исследования.
Выводы
• Препарат Эврисди® продемонстрировал (+)
результаты в базовом плацебо-контролируемом исследовании в широкой
популяции детей, подростков и взрослых, в т.ч. в группах, которые
ранее были недостаточно представлены в клинических
исследованиях.
• Эврисди® помогает обеспечить бо́льшую самостоятельность
двигательной активности у пациентов со СМА II типа и неходячих
пациентов со СМА III типа.
*Шкала SMAIS включает
29 пунктов, оценивающих степень самостоятельности при осуществлении
повседневной деятельности, в т.ч. прием пищи при помощи рук, вилки
или ложки, чистку зубов, письмо/использование ручки.
JEWELFISH – многоцентровое международное исследование, включившее широкую популяцию больных СМА (6 мес.-60 лет) и пациентов, которые получали предшествующую терапию, модифицирующую течение заболевания.
Почему пациенты принимали участие в исследовании JEWELFISH?
Пациенты, ранее получавшие нусинерсен |
Пациенты, ранее получавшие онасемноген абепарвовек |
• проблемы переносимости, связанные с лечением (интратекальное введение); • ответ на терапию (недостаточная эффективность, потеря эффективности); • пожелания лиц, обеспечивающих уход; • другое (безопасность лечения, возмещение расходов на лечение и др.) |
• ожидание дополнительного эффекта; • пожелание лиц, обеспечивающих уход; • недостаточная эффективность терапии |
Выводы JEWELFISH за 12 мес. терапии:
• Ни один пациент не
выбыл из исследования по причине НЯ, связанных с приемом
препарата.
• Общий профиль НЯ был сходным как у пациентов, не получавших
патогенетическую терапию СМА, так и у пациентов после
предшествующей терапии.
• Наблюдалось ↑ уровня белка SMN> чем в 2 раза по сравнению с
исходным уровнем. Сходные данные получены и в исследованиях
пациентов, не получавших патогенетическую терапию СМА.
НЯ – нежелательные явления
Применение препарата рисдиплам у взрослых пациентов со СМА
Выводы на основании личного опыта врачей ФГБНУ "Научный центр неврологии"
• Хорошая переносимость
• Значительное улучшение качества жизни
• Начало эффекта уже в течение первых недель применения
• Вариабельность выраженности клинических улучшений
• Наблюдается улучшение не только двигательного характера
• Возможно возвращение утраченных в течение последних 12-18 мес.
навыков/движений
Заключение
• Программа исследований препарата рисдиплам (Эврисди®) включила
широкую популяцию пациентов со СМА.
• На фоне приема препарата рисдиплам в двух опорных исследованиях
(FIREFISH и SUNFISH) было отмечено улучшение двигательных
функций.
• На фоне применения Эврисди® может происходить ↑ концентрации
белка SMN как в ЦНС, так и в периферических тканях.
• Рисдиплам (Эврисди®) подтвердил профиль безопасности в 3-х
клинических исследованиях.
Равным образом постоянный количественный рост и сфера нашей активности позволяет выполнять важные задания по разработке дальнейших направлений развития. Равным образом реализация намеченных плановых заданий влечет за собой процесс внедрения и модернизации соответствующий условий активизации. Таким образом постоянный количественный рост и сфера нашей активности позволяет оценить значение позиций, занимаемых участниками в отношении поставленных задач.
-
Новые возможности системной пероральной терапии СМА
Для продолжения чтения, пожалуйста, авторизуйтесь
Авторизоваться