Кастрационно-резистентный рак предстательной железы, возможности комбинированной терапии с использованием ингибиторов андрогенного сигнала

Заболеваемость и смертность при РПЖ в мире

• РПЖ занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в мире.
• В экономически высокоразвитых странах смертность в 4,5 раза <, чем заболеваемость.
• В странах Восточной Европы смертность в 3 раза <, чем заболеваемость.
^{GLOBOCAN 2018}

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). Москва, 2019 г.
Смертность мужчин от РПЖ в РФ продолжает ↑: абсолютное число умерших от РПЖ в 2008 г. – 9452 человек, в 2018 г. – 13007.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). Москва, 2020 г.
В 2019 г. в РФ по показателю заболеваемости РПЖ остается на 5-м месте, по показателю смертности переместился на 6-е место.

Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015 Oct 13;10(10): e0139440
Согласно результатам отдельного анализа SEER, общая смертность у пациентов с мКРРПЖ в 3,5 раза ↑, чем у пациентов с мГЧРПЖ.
мКРРПЖ – метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, мГЧРПЖ – метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

КРРПЖ в РФ

• 258 794 пациента с РПЖ в РФ на конец 2019 г.¹
• У 10-20% развивается КРРПЖ в течение ~ 5 лет.^2-5
• 15% пациентов имеют неметастатический КРРПЖ.⁶
• 85% имеют метастазы (мтс) в момент постановки диагноза КРРПЖ.

1. Каприн А.Д. и соавт. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Москва, 2020 г.
2. Alemayehu B et al. Economic burden and healthcare utilization associated with castration-resistant prostate cancer in a commercial and Medicare Advantage US patient population. J Med Econ. 2010;13(2):351-61
3. Cabrera C et al. Co-morbidity among hormone resistant prostate cancer patients in the US. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2010; 19(A615): S1–S347
4. Morgan C et al. Castration-resistant prostate cancer (CRPC): a UK epidemiology study. Value Health 2010; 13: A26
5. Bianco FJ Jr et al. Ten-year survival after radical prostatectomy: specimen Gleason score is the predictor in organ-confined prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2003; 1: 242–247
6. Smith MR et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2918–2925

Последовательность терапии при КРРПЖ
(препараты для лечения КРРПЖ в клинических рекомендациях МЗ РФ)

^{НГП – новые гормональные препараты
Lorente D, Mateo J, Perez-Lopez R, de Bono JS, Attard G. Sequencing of agents in castration-resistant prostate cancer. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):e279-92}

Энзалутамид (Кстанди®) имеет широкие показания к применению и может использоваться на различных этапах лечения КРРПЖ.

Для лечения КРРПЖ должны применяться препараты, которые ↑ общую выживаемость (ОВ) и улучшают качество жизни пациента.

Daniel J George et al. J Clin Oncol 38, 2020
В рамках ретроспективного анализа данных 3174 пациентов с мКРРПЖ, получавших энзалутамид или абиратерон в качестве 1-й линии терапии мКРРПЖ, проанализировано влияние предшествующей терапии бикалутамидом на ОВ больных мКРРПЖ.
Результаты

Применение антиандрогенов I поколения при КРРПЖ ухудшает результаты лечения

Неметастатический КРРПЖ

Терапия нмКРРПЖ высокого риска метастазирования: АДТ в комбинации с антиандрогенами II поколения

Результаты
Антиандрогены II поколения достоверно ↑ выживаемость без метастазов (ВБМ) и ОВ у больных нмКРРПЖ.

^{ASCO 2020}

Исследование PROSPER
В данном РКИ пациенты с нмКРРПЖ были разделены на 2 группы для получения энзалутамида 160 мг/день + АДТ и плацебо + АДТ (после расслепления 87 пациентов из группы монотерапии АДТ перешли в группу энзалутамида).
Основные вторичные точки: ОВ, время до ПСА-прогрессирования, время до следующей линии противоопухолевой терапии
Результаты
1. Применение энзалутамида (Кстанди®) у пациентов с нмКРРПЖ приводило к улучшению всех показателей по сравнению с АДТ в виде монотерапии:
• отсутствие метастазирования в 2,5 раза дольше (36,6 по сравнению с 14,7 мес.) и ПСА-прогрессирования в 9,5 раза дольше (37,2 по сравнению с 3,9 мес.);
• без потребности в ХТ в 2 раза дольше (39,6 по сравнению с 17,7 мес.);
• продолжительность жизни ~ на 11 мес.> (67,0 по сравнению с 56,3 мес.).
2. Применение энзалутамида при нмКРРПЖ не исключает возможность последующей терапии. За рамками данного исследования 52 пациента после энзалутамида получили терапию абиратероном, 37 – доцетакселом.
3. Нежелательные явления (НЯ) значимых степеней в исследовательской группе регистрировались у ~ 30% пациентов, но досрочное прекращение лечения потребовалось лишь 9% больным.
4. Среди НЯ, представляющих особый интерес, встречалась АГ, однако наиболее часто АГ наблюдалась у больных, имевших в анамнезе какие-либо ССЗ, или среди пациентов старшей возрастной группы.

Обзор существующих рекомендаций по нмКРРПЖ

Метастатический КРРПЖ

Выбор 1-й линии терапии при мКРРПЖ

Данные препараты присутствуют в клинических рекомендациях МЗ РФ 2020 г. как варианты 1-й линии терапии мКРРПЖ. Предпочтение доцетакселу следует отдавать при наличии висцеральных мтс, коротком периоде эффективности инициальной АДТ и выраженном болевом с-ме.

Важными факторами, которые следует учитывать при выборе препарата 1-й линии при мКРРПЖ, являются функциональный статус пациента и предшествующее использование доцетаксела при мГЧРПЖ.

Выбор тактики в 1-й линии при КРРПЖ: индивидуальный профиль токсичности

Gillessen S et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. Eur Urol. 2018 Feb;73(2):178-211
В результате опроса экспертов в 2017 г. было зафиксировано, что подавляющее большинство опрошенных при бессимптомном или умеренно симптомном течении мКРРПЖ отдали предпочтение применению в 1-й линии терапии гормональных препаратов (энзалутамида или абиратерона), независимо от предшествующего применения доцетаксела.

Исследование PREVAIL
В данном РКИ 1717 пациентов с мКРРПЖ были разделены на 2 группы для получения энзалутамида (160 мг/день) или плацебо.
Результаты
1. Добавление энзалутамида (Кстанди®) к АДТ в 1-й линии терапии у пациентов с мКРРПЖ по сравнению с плацебо показывает:
• достоверное ↑ ОВ (↓ риска смерти на 23%);
• ↓ риска рентгенографического прогрессирования или смертельного исхода на 68%;
• ↓ риска начала ХТ на 65% (↑ медианы времени до начала ХТ на 17 мес.);
2. Объективный ответ со стороны мягких тканей отмечен у 59% пациентов при лечении энзалутамидом (полный ответ – у 20%).
3. Применение препарата Кстанди® в 1-й линии терапии не исключает возможность применения доцетаксела в последующем.
4. НЯ значимых степеней встречались редко; среди НЯ, представляющих особый интерес, нарушения со стороны ССС в группе энзалутамида были зафиксированы в 3% случаев, частота судорожных припадков составила <1%.

Chopra A, Georgieva M, Lopes G, Yeo CM, Haaland B. Abiraterone or Enzalutamide in Advanced Castration-Resistant Prostate Cancer: An Indirect Comparison. Prostate. 2017 May;77(6):639-646
При непрямом сравнении эффективности абиратерона и энзалутамида было отмечено:
• Оба препарата сопоставимы по ОВ.
• Энзалутамид превосходит абиратерон с преднизолоном при КРРПЖ и доцетаксел-резистентном КРРПЖ в отношении рентгенологической беспрогрессивной выживаемости, времени до ПСА-прогрессии, частоты ответа по ПСА.

Daniel J George et al. ASCO 2020
Данные из реальной практики показывают улучшение ОВ при применении препарата Кстанди® по сравнению с абиратероном в качестве 1-й линии терапии у пациентов с мКРРПЖ.
• У пациентов, получавших препарат Кстанди®, риск смерти ↓ на 16%.
• Медиана ОВ при применении препарата Кстанди® – 29,63 мес., абиратерона – 25,87 мес.
Хотя прямые сравнительные исследования не проводились, данный ретроспективный анализ позволят предположить, что препарат Кстанди® имеет преимущества перед абиратероном в 1-й линии терапии.

Абиратерон:
• имеется необходимость дополнительного мониторинга и назначения ГКС для предотвращения отдельных НЯ (прием стероидов ↑ риски развития диабета, инфекций, остеопороза, ↑ веса и т.д.);
• применяется натощак.

Энзалутамид (Кстанди®):
• нет необходимости в специальном мониторинге;
• может применяться независимо от приема пищи.

Последовательность терапии при мКРРПЖ в рутинной практике

Вопрос оптимальной последовательности терапии в рутинной практике актуален для малого количества пациентов с мКРРПЖ.

• Не >60% пациентов, получивших 1-ю линию терапии, переходят на 2-ю.
• Не >50%, получавших 1 и 2-ю линии терапии, переходят на 3-ю.
• 3 и> линии терапии могут получить не >20% пациентов с мКРРПЖ.
^{VALUE IN HEALTH 17 (2014) A323–A686}

Важным является не вариант последовательности, а возможность получения пациентом жизнеспасающего лечения.

Заключение

• При развитии КРРПЖ рекомендовано использование препаратов, ↑ выживаемость.
• Больные нмКРРПЖ высокого риска (ВУ ПСА ≤ 10 мес.) быстро прогрессируют до стадии мКРРПЖ.
• Энзалутамид – стандарт терапии у больных с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском метастазирования.
• Выбор 1-й линии терапии мКРРПЖ следует осуществлять в зависимости от общего соматического статуса, симптомов, сопутствующих заболеваний, локализации и степени распространённости заболевания, предпочтений пациента, а также от вида предыдущего лечения метастатического гормоночувствительного РПЖ.
• Энзалутамид (Кстанди®) – единственный препарат, который может быть назначен всем больным КРРПЖ вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов.