К инфомодулю

Держим в фокусе: нежелательные явления при терапии пациентов с ДВКЛ

1781 просмотр

Конспект от 17.02.2023

Для лечения лимфатических опухолей применяется широкий спектр лекарственных препаратов: алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые АБ, препараты растительного происхождения и др.

Нежелательные побочные явления (НЯ) лекарственной терапии опухолей
1. Гематологическая токсичность:
• нейтропения (все препараты, кроме винкристина, блеомицина, проспидина); в наибольшей степени характерна для доцетаксела, топотекана, антрациклинов;
• анемия (многие препараты, особенно цисплатин);
• тромбоцитопения (многие препараты).

2. Нефротоксичность (цисплатин):
• развивается при дозе> 50 мг/м²;
• профилактика – водная нагрузка и форсированный диурез.

3. Нейротоксичность (винкаалкалоиды, таксаны, цисплатин, оксалиплатин):
• профилактика – не существует;
• лечение – ↓ дозы или отмена препарата.

4. Гепатотоксичность:
• проявляется повреждением гепатоцитов (цитарабин), вено-окклюзионной болезнью (цитарабин, циклофосфамид, митомицин) или фиброзом (метотрексат).

5. Кардиотоксичность (антрациклины, высокие дозы фторурацила, трастузумаб):
• проявляется транзиторной аритмией, а при ↑ кумулятивной дозы антрациклинов – кардиомиопатией и ↓ сократительной способности ЛЖ;
• для фторпиримидинов более характерна ишемия миокарда из-за коронароспазма;
• max кумулятивная доза доксорубицина – 550 мг/м², эпирубицина – 1000 мг/м², даунорубицина – 500 мг/м², митоксантрона – 160 мг/м^2.

Степени тяжести НЯ

1	Легкие НЯ – незначительное событие, не требующее специального медицинского вмешательства, только бессимптомные лабораторные данные
2	Умеренные НЯ – минимальное терапевтическое вмешательство, коррекция симптоматической терапией
3	Тяжелые НЯ – выраженные симптомы, требующие госпитализации, проведения заместительной терапии, инвазивное вмешательство
4	Опасные для жизни или инвалидизирующие НЯ – осложненные острыми, опасными для жизни метаболическими или СС осложнениями, такими как недостаточность кровообращения, кровотечение, сепсис, необходимость интенсивной терапии или экстренной инвазивной процедуры
5	Фатальные НЯ – приведшие к смерти

С внедрением в клиническую практику таргетных препаратов появляется новый (?) спектр НЯ.

Иммуноконъюгаты

Иммуноконъюгаты – терапевтические молекулы, таргетно направленные на гибель опухоли с минимальным вовлечением здоровых тканей.

В состав иммуноконъюгата полатузумаб ведотин входит цитостатик ауристатинового ряда – монометилауристатин Е (ММАЕ):
• ММАЕ – ингибитор тубулина.
• ММАЕ имеет нейтральный заряд, способен к диффузии через мембраны, оказывает воздействие на соседние клетки.
• ММАЕ обладает высокой цитотоксичностью, поэтому свободная циркуляция в кровотоке невозможна, необходима таргетная доставка посредством антитела.
^Palanca^-^Wessels ^MC ^et ^al^. ^{Safety and activity
of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in
relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic
lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015
Jun;16(6):704-15.}
^{Dornan D, Bennett F et al. Therapeutic potential of an
anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the
treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2009 Sep
24;114(13):2721-9.}
^{Polson AG, Ho WY, Ramakrishnan V. Investigational
antibody-drug conjugates for hematological malignancies. Expert
Opin Investig Drugs. 2011
Jan;20(1):75-85.}^{Francisco JA, Cerveny CG et
al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate
with potent and selective antitumor activity.
Blood}^{. 2003} ^Aug ^{15;102(4):1458-65.}

Полатузумаб ведотин – конъюгат антитело-лекарственный препарат, нацеленный на CD79b на поверхности злокачественных В-клеток, обеспечивающий доставку мощного агента, разрушающего микротрубочки прямо в клетках:^1,2

VC линкер:¹
• расщепляется лизосомальными ферментами;
• стабилен в обращении

Анти-СD79b:²
• нацелен на злокачественные В-клетки;
• не экспрессируется на жизненно важных тканях

Модифицированный Fc-фрагмент:
• не распознается FcyR иммунными клетками;
• нет АЗКЦ как при анти-PD-1/PD-L1 моноклональных антителах

ММАЕ:
• очень мощный;
• разрушает микротрубочки

^{АЗКЦ – антителозависимая клеточная
цитотоксичность}^1. ^Dornan ^D^, ^Bennett ^F ^et ^al^. ^{Therapeutic
potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate,
anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma.
Blood. 2009 Sep 24;114(13):2721-9.}^{2. Polson
AG, Ho WY, Ramakrishnan V. Investigational antibody-drug conjugates
for hematological malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2011
Jan;20(1):75-85.}

Таргетная доставка высокоактивного цитостатического агента ММАЕ в клетки посредством конъюгирования с aнти-CD79b антителом способствует управляемому профилю безопасности.

Показания к применению полатузумаба ведотина¹:
• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (Pola-R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ);
• в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (Pola-BR) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р ДВКЛ), которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Важные аспекты при применении полатузамаба ведотина¹

Премедикация: в случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести ее антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением полатузумаба ведотина.

Профилактика нейтропении	Профилактика тромбоцитопении и анемии	Профилактика инфекций
Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в ходе терапии	Контроль развернутого ОАК перед каждым введением полатузумаба ведотина	Тщательное наблюдение за пациентами в ходе лечения на предмет признаков и симптомов инфицирования, и в случае их возникновения – медицинская консультация

^{Более подробную информацию о профиле безопасности и
тактиках в случае возникновения НЯ см. в инструкции по медицинскому
применению препарата полатузумаб ведотин.}

Профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
• У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск СЛО может быть повышен.
• Пациентам с верифицированной ДВКЛ и высокой опухолевой нагрузкой перед началом терапии полатузумабом ведотином для предотвращения СЛО рекомендуется начинать лечение с предфазы: дексаметазон 10 мг/м² в/в 1-3-й дни + инфузионная терапия (2-3 литра в сут) + прием аллопуринола.
• Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения СЛО в ходе терапии полатузумабом ведотином.
^{Клинические рекомендации (проект). Агрессивные
нефолликулярные лимфомы. 2021-2022 гг.}

Схема терапии Pola-R-CHP (1-я линия ДВКЛ)¹
• Терапия проводится фиксированным курсом: 6 циклов Pola-R-CHP + 2 цикла монотерапии ритуксимабом (каждый цикл – 21 день).
• Последовательность введения препаратов в день 1 каждого цикла: после применения преднизолона полатузумаб ведотин, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Циклы 1-6	Премедикация перед инфузией	День 1: • преднизолон 100 мг внутрь; • полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг в/в; • ритуксимаб 375 мг/м² в/в; • циклофосфамид 750 мг/м² в/в; • доксорубицин 50 мг/м² в/в	Дни 2-5: • преднизолон 100 мг внутрь	Пауза 16 дней между инфузиями	Повтор
Циклы 7-8	Премедикация перед инфузией	День 1: • ритуксимаб 375 мг/м² в/в	Пауза 20 дней между инфузиями	Повтор

• Профиль безопасности комбинации Pola-R-CHP сопоставим с R-CHOP.
• В группе Pola-R-CHP наблюдалось <НЯ, ведущих к ↓ дозы.

%	Pola-R-CHP (n=435)	R-CHOP (n=438)
Любая ст.	97,9	98,4
Ст. 3-4	57,7	57,5
Ст. 5	3,0	2,3
Серьезные НЯ	34,0	30,6
НЯ ведущие к:
отмене любого из препаратов	6,2	6,6
↓ дозы любого препарата	9,2	13,0

^{Tilly H, Morschhauser F et al. Polatuzumab Vedotin in
Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med.
2022 Jan 27;386(4):351-363.}^{ASCO 2022
(P7561).}

Pola-R-CHP: коррекция дозы при нейтропении¹

Нейтропения 3-4 ст. тяжести в день 1 любого цикла ↓
Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН до >1000/мкл ↓
Восстановление показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно ↓	Восстановление показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7 ↓
В рамках цикла терапии возобновить применение всех препаратов без дополнительного ↓ дозы	Возобновить применение всех препаратов, при этом рассмотреть ↓ дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25-50% ↓
	Если ранее доза циклофосфамида и/или доксорубицина была снижена на 25%, рассмотреть ↓ дозы одного или обоих препаратов на 50%

^{АЧН – абсолютное число
нейтрофилов}

Схема терапии Pola-BR (р/р ДВКЛ)¹
• Терапия проводится фиксированным курсом: 6 циклов Pola-BR (каждый цикл – 21 день).
• Последовательность введения препаратов (Pola-BR) в день 1 каждого цикла: полатузумаб ведотин, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности.

Циклы 1-6

Премедикация перед инфузией

День 1:
• полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг в/в
• бендамустин 90 мг/м² в/в
• ритуксимаб 375 мг/м² в/в

День 2:
• бендамустин 90 мг/м² в/в

Пауза 19 дней между инфузиями

Повтор

Схема Pola-BR имеет управляемый профиль безопасности; никаких новых сигналов безопасности не было выявлено при более длительном наблюдении в рандомизированных группах и у пациентов в расширенной когорте.

%	Рандомизированная когорта		Расширенная когорта
%	Pola-BR (n=39)	BR (n=39)	Pola-BR (n=106)
Любая ст.	100,0	97,4	99,1
Ст. 3-4 Нейтропения Тромбоцитопения	87,2 46,2 38,5	71,8 33,3 23,1	78,3 29,2 14,2
Ст. 5	28,2	25,6	5,7

^{Sehn LH et al. ASH 2022. Abstr} ^4260.

Pola-BR: коррекция дозы при нейтропении¹

Нейтропения 3-4 ст. тяжести* в день 1 любого цикла ↓
Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН до >1000/мкл ↓
Восстановление показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно ↓	Восстановление показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7 ↓
В рамках цикла терапии возобновить применение всех препаратов без дополнительного ↓ дозы	Возобновить применение всех препаратов, при этом ↓ дозу бендамустина* с 90 мг/м² до 70 мг/м² или с 70 мг/м² до 50 мг/м²↓
	Если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м², следует прекратить применение всех препаратов

^{*Если первичной причиной
является лимфома, ↓ дозы бендамустина может не
потребоваться}

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Полатузумаб ведотин, ЛП-006599
Чтобы ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата Полатузумаб ведотин перейдите по ссылке: http://www.roche.ru/ru/produkty/katalog/polivy.htm...

Равным образом постоянный количественный рост и сфера нашей активности позволяет выполнять важные задания по разработке дальнейших направлений развития. Равным образом реализация намеченных плановых заданий влечет за собой процесс внедрения и модернизации соответствующий условий активизации. Таким образом постоянный количественный рост и сфера нашей активности позволяет оценить значение позиций, занимаемых участниками в отношении поставленных задач.

Джорах Мармонт

Вице-призедент научной части

Держим в фокусе: нежелательные явления при терапии пациентов с ДВКЛ

Скачать

Этот материал из модуля: Держим в фокусе: нежелательные явления при терапии пациентов с ДВКЛ

Организаторы

Партнеры

Для продолжения чтения, пожалуйста, авторизуйтесь

Авторизоваться

Держим в фокусе: нежелательные явления при терапии пациентов с ДВКЛ

{{item.title}}

{{item.title}}

{{item.title}}