Что первично: Воспаление или снижение венозного тонуса

Гемодинамика как пусковой фактор развития ХЗВ

Lee BB et al. Venous hemodynamic changes in lower limb venous disease: the UIP consensus according to scientific evidence. Int Angiol, 2016; 35(3):236-352
При ↑ давления в венозной системе нижних конечностей до 80 мм рт. ст.:
• меняется форма вены из гантелевидной в эллипсоидную, затем округлую;
• ↑ венозная емкость.

Nicolaides AN et al. Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus statement. Circulation, 2000; 102(20):126-63
1. Остаточная венозная гипертензия возникает в скомпрометированной венозной системе во время движения из-за того, что не происходит ↓ внутривенозного давления.
2. При постнагрузочном давлении до 70-80 мм рт. ст. у большинства пациентов есть венозные трофические язвы.
3. При встрече двух потоков крови (анте- и ретроградного) в подклапанном пространстве формируется т.н. «камера напряжения» + locus minoris resistentiae (↓ резистентности венозной стенки из-за повреждений или генетических аномалий) → аневризматический varix.

1. Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. Int J Mol Sci, 2018; 19(6):1669.
2. Богачев В.Ю. с соавт. Патогенетическое обоснование флеботропной терапии хронических заболеваний вен. Амбулаторная хирургия, 2019; (3-4):19-33.
Под воздействием факторов риска (наследственность, женский пол, статические нагрузки и др.) возникают гемодинамические изменения (↑ венозного гидростатического давления, ↓ напряжения сдвига) → ↑ тонуса стенки вены, дисфункция венозных клапанов → ↑ активности и концентрации матриксных металлопротеиназ (MMPs) → релаксация гладкомышечных клеток венозной стенки → ↑ дилатации стенки вены → активация (механотрансдукция) эндотелия с ↑ экспрессии:
• медиаторов воспаления IL-1, -6, -8, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), IFN-γ и др.;
• факторов HIF, VEGF, VCAM, TGF-β*;
• ↑ протромботической активности фактора Виллебранда(vWF), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1);
• молекул клеточной адгезии (P- и L-selectin) → роллинг и плотная адгезия лейкоцитов → лейкоцитарная инфильтрация → деструкция коллагена.
*HIF (hypoxia-inducible factors) – фактор, индуцируемый гипоксией, VEGF (vascular endothelial growth factor) – сосудистый эндотелиальный фактор роста, VCAM (vascular cell adhesion molecule) – молекула адгезии сосудистых клеток, TGF-β (transforming growth factor) – трансформирующий фактор роста.

Регуляция экспрессии и активации ММР

1. Активатор урокиназы плазминогена (uPA), связываясь с рецептором uPAR, запускает переход плазминогена в плазмин → перевод proMMP в MMP.
2. Активация ММРs регулируется внеклеточным индуктором матриксных металлопротеназ (EMMPRIN) – экспрессируется в периульцерозных тканях, являющимися уязвимыми к активации лейкоцитов и измерениям венозного давления.
3. Экспрессия MMPs также частично регулируется митоген-активированными протеинкиназами (МАРК).

Схема индукции воспалительной реакции при ХЗВ

Венозное давление, напряжение сдвига (shear stress), растяжение стенки → активация MMPs через ↑ регуляции фактора индукции гипоксии (HIF) → деградация экстрацеллюлярного матрикса (ЕСМ), релаксация гладкомышечных клеток сосудистой стенки (VSMC) через освобождение гиперполяризующего фактора эндотелия (EDHF), ингибиция захвата ионов Ca++ → активация эндотелиальных клеток → лейкоцитарная инфильтрация → провоспалительное состояние венозной стенки → дальнейшее повреждение и ↑ проницаемости сосудистой стенки → локальные протромботические аномалии.

Механизм активации эндотелия при ↑ венозного давления

↑ секреции факторов роста вследствие избыточной стимуляции сосудистых гладкомышечных клеток (VSMCs), эндотелиальных клеток (EC), внеклеточного матрикса (ECM) → пролиферация VSMCs → ↑ уровня VEGF, PDGF, ангиотензина-1 и -2, фактора роста фибробластов (FGF-β) → нарушение нормальной структуры венозной стенки, нарушение баланса синтеза коллагена, выброс тканевых ингибиторов и MMPs → активация эндотелиальных клеток/эндотелиальная дисфункция → ↑ уровня NO, простациклина, TNF-α, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 → ↑ лейкоцитарной адгезии и миграции.

Воспаление как пусковой фактор развития ХЗВ

Pascarella L et al. Mechanisms in experimental venous valve failure and their modification by Daflon 500 mg. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2008; 35(1):102-10
При установке А-В фистулы бедренных артерии и вены крысы через 21 день наблюдалась прогрессирующая инфильтрация лимфоцитами венозной стенки.

das Graças C de Souza M et al. Protective Effects of Micronized Purified Flavonoid Fraction (MPFF) on a Novel Experimental Model of Chronic Venous Hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2018; 55(5):694-702
При лигировании вен у хомячков венозные изменения возникли только через 6-8 нед., чем предшествовала лейкоцитарная инфильтрация венозной стенки.

Tiwary SK et al. Study of association of varicose veins and inflammation by inflammatory markers. Phlebology, 2020; 35(9):679-685
У 40 пациентов с варикозной болезнью (ВБ) С2-3, подтвержденной при УЗАС, в образцах крови из поверхностных вен верхней конечности (ВВК) и варикозных вен нижней конечности (ВНК), взятых горизонтальном положении тела, обнаружено достоверное ↑ уровня гемоглобина, фибриногена, IL-6.

Lattimer CR et al. Are Inflammatory Biomarkers Increased in Varicose Vein Blood? Clin Appl Thromb Hemost, 2016t; 22(7):656-64
В образцах крови из варикозных ВНК от 24 пациентов с ВБ С2-6, взятых в сидячем положении тела, обнаружено ↑ уровня IL-6 и -8 и протеин-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1).

Tisato V et al. Endothelial Cells Obtained from Patients Affected by Chronic Venous Disease Exhibit a Pro-Inflammatory Phenotype. PLoS One. 2012; 7(6)
Эндотелий варикозных вен, полученный у 54 пациентов с ВБ С2-5 после хирургического лечения, характеризуется:
• нарушением целостности клеток;
• ↑ межклеточных промежутков;
• наличием слущенных клеток;
• адгезией эритроцитов;
• наличием микроворсинок на поверхности клеток;
• ↓ способностью к миграции;
• ↑ пролиферативной активностью;
• ↑ экспрессии остеопротегерина (OPG) – остеокласт-ингибирующего фактора, тормозящего резорбцию костной ткани, вызывающего кальциноз сосудов, обладающего провоспалительной активностью в отношении эндотелия.

Tisato V et al. Modulation of circulating cytokine-chemokine profile in patients affected by chronic venous insufficiency undergoing surgical hemodynamic correction. J Immunol Res, 2014; 2014:473765
В образцах крови из варикозных вен, взятых у 32 пациентов с ВБ С2-4 после гемодинамической хирургии (CHIVA), было обнаружено ↑ уровня:
• RANTES – хемокина, обеспечивающий рекрутинг Т-лимфоцитов в зоне воспаления;
•EGF – эпидермального фактора роста, стимулирующего пролиферацию эпителиальных клеток;
•PDGF – тромбоцитарного фактора роста, стимулирующего пролиферацию фибробластов.

Taengsakul N et al. Inflammatory Responses in Varicose Veins Surgery: Conventional Venous Stripping and Endovenous Radiofrequency Ablation (EV-RFA). J Vasc Endovasc Therapy, 2019; 4(9)
В образцах крови из варикозных вен, взятых у 59 пациентов с ХЗВ после кроссэктомии, стриппинга (n = 27), РЧА (n = 32) отмечено ↑ уровня IL-6 и СРБ перед и через 24 ч после любого вмешательства.

Lattimer CR et al. Validation of a Gravitational Model to Study Local Endogenous Biomarkers in Chronic Venous Insufficiency. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2018; 56(6); 865-873
В образцах крови, взятых у 14 пациентов с ХЗВ С4a-b, отмечено ↓ уровня аннексина V и MMP при нахождении в горизонтальном положении и при использовании компрессии.

Возможности фармакотерапии при ХЗВ

Shoab SS et al. Endothelial Activation Response to Oral Micronised Flavonoid Therapy in Patients with Chronic Venous Disease – a Prospective Study. Eur J Vasc Endovasc Surg, 1999; 17:313-318
Роль микронизированной очищенной фракции флавоноидов (МОФФ, MPFF) состоит в подавлении центральных компонентов венозного воспаления в стенках и клапанах вен у пациентов с ХЗВ:
• ↓ экспрессии адгезивных молекул ICAM-1 и -2, VCAM-1, Р- и L-селектина, VLA-4 ;
• ↓ адгезии и миграции лейкоцитов;
• ↓ инфильтрации венозной стенки лейкоцитами.

Pascarella L et al. Mechanisms in experimental venous valve failure and their modification by Daflon 500 mg. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2008; 35(1):102-10
Применение Детралекса® ↓ лейкоцитарную инфильтрацию клапанов и объем рефлюкса через 21 день после его наложения.

das Graças C de Souza M et al. Protective Effects of Micronized Purified Flavonoid Fraction (MPFF) on a Novel Experimental Model of Chronic Venous Hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2018; 55(5):694-702
Применение МОФФ ↓ уровень роллинга и плотной адгезии лейкоцитов через 10 дней после лигирования вен при сохранении максимальной плотности капилляров и их минимального просвета.

Суковатых Б.С. с соавт. Эффективность детрагеля при лечении варикотромбофлебита у лиц пожилого и старческого возраста. Ангиология и сосудистая хирургия, 2020; 26(1): 69-73
У 60 пациентов с отягощенным соматическим статусом и варикотромбофлебитом после кроссэктомии было назначено местное использование Детрагеля® 3 р./сут в течение 7 дней стационара + 30 дней после выписки → > быстрое купирование боли и отека.

Bogachev VYu. Effectiveness of micronized purified flavonoid fraction–based conservative treatment in chronic venous edema. Phlebolymphology, 2020; 27(2):70-80
Лечебная комбинация: компрессия + MPFF + местное лечение + хирургическое вмешательство > выраженно ↓ венозный объем.

Ruffini I et al. Efficacy of Topical Treatment with Aescin + Essential Phospholipids Gel in Venous Insufficiency and Hypertension. Angiology, 2004; 1:19-21
При применении Детрагеля® наблюдалось ↑ рО2 у 88% пациентов на 28%.

Выводы

1. ХЗВ – полиэтиологическое заболевание с подтверждением значимости воспалительного компонента.

2. В основе развития ХЗВ лежат гемодинамические нарушения, а варикозная трансформация стенки вены определяется ее локальными упруго-эластическими свойствами (locus minoris resistentiae).

3. ↓ способности венозной стенки противостоять ↑ давления предшествует ее лейкоцитарная инфильтрация, которая может приводить к ремоделированию тканевого матрикса.

4. Экспериментальные исследования подтверждают роль лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия в развитии венозной дилатации, рефлюкса и повреждения микроциркуляторного русла.

5. Хирургическое вмешательство ассоциируется с усилением воспалительной реакции, что может лежать в основе прогрессирования ХЗВ.

6. МОФФ обладает выраженной противовоспалительной активностью, что определяет потенциальные точки приложения в рамках первичной и вторичной профилактики ХЗВ.

Детрагель®: краткая информация по безопасности

Состав
Гепарин натрия 100,0 МЕ, эссенциальные фосфолипиды 10,0 мг, эсцин 10,0 мг.

Показания к применению
Терапия симптомов хронических заболеваний вен. Варикозная болезнь с симптоматикой в виде боли, отеков, ощущения тяжести и усталости в ногах, ночных судорог икроножных мышц и с признаками в виде телеангиэктазий (сосудистые звездочки и сеточки) и варикозных вен. Поверхностный флебит, тромбофлебит. Гематомы при травмах, включая спортивные растяжения и ушибы. Послеоперационные гематомы без нарушения целостности кожных покровов.

Способ применения и дозы
Наружно. Гель наносят тонким слоем на проблемный участок кожи и равномерно распределяют легкими массирующими движениями: 2-3 раза в сутки ежедневно до исчезновения симптомов.
Продолжительность лечения — не более 15 дней. Возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата, геморрагический диатез (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура), гемофилия, нарушение целостности кожных покровов в месте нанесения препарата (открытые раны, язвенно-некротические поражения), ожоги, экзема, кожные инфекции. Противопоказан к применению на слизистых. Возраст до 18 лет.

Особые указания
Нанесение геля на слизистые оболочки противопоказано. Избегать попадания в глаза. При развитии аллергических реакций немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Нельзя наносить на кожу одновременно с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

Беременность и период кормления грудью
До настоящего времени не было сообщений о нежелательных эффектах в отношении матери и плода при применении препарата беременными женщинами. Применение во время беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода, поэтому перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психических и физических реакций
Исследований по изучению влияния препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами не проводилось.

Побочное действие
Очень редко: контактный дерматит, крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, бронхоспазм. При местном применении эсцина сообщалось о единичных случаях развития острых анафилактических реакций.

Фармакологические свойства
Комбинированный препарат, оказывает местное антикоагулянтное, противовоспалительное, венотонизирующее и антиагрегантное действие, снижает проницаемость вен, улучшает микроциркуляцию.

Форма выпуска
Гель для наружного применения.

Номер регистрационного удостоверения: ЛП-001044.

*Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Детралекс®: краткая информация по безопасности

Состав
• Очищенная микронизированная флавоноидная фракция 500 мг: диосмин 450 мг, флавоноиды в пересчете на гесперидин 50 мг.
• Очищенная микронизированная флавоноидная фракция 1000 мг: диосмин 900 мг, флавоноиды в пересчете на гесперидин 100 мг.

Показания к применению
Терапия симптомов хронических заболеваний вен (устранение и облегчение симптомов).
Терапия симптомов венозно-лимфатической недостаточности: боль, судороги нижних конечностей, ощущение тяжести и распирания в ногах, «усталость» ног.
Терапия проявлений венозно-лимфатической недостаточности: отеки нижних конечностей, трофические изменения кожи и подкожной клетчатки, венозные трофические язвы.
Симптоматическая терапия острого и хронического геморроя.

Способ применения и дозы
Венозно-лимфатическая недостаточность – 1000 мг в сутки.
Острый геморрой – до 3000 мг в сутки.
Хронический геморрой – 1000 мг в сутки.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным компонентам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Беременность и период грудного вскармливания (опыт применения ограничен или отсутствует).
Детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).
Дополнительно для Детралекс® суспензия 1000 мг: Непереносимость фруктозы.

Особые указания
Назначение препарата не заменяет специфического лечения заболеваний прямой кишки и анального канала. Если симптомы геморроя сохраняются после рекомендуемого курса лечения, следует пройти осмотр у проктолога, который подберет дальнейшую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не отмечалось. Следует информировать лечащего врача обо всех принимаемых препаратах.

Беременность/Период грудного вскармливания
Предпочтительно не применять препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не влияет.

Побочное действие
Часто: диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Нечасто: колит.
Редко: головокружение, головная боль, общее недомогание, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.
Неуточненной частоты: боль в животе, изолированный отек лица, губ, век.
В исключительных случаях – ангионевротический отек.

Фармакологические свойства
Детралекс® обладает венотонизирующим и ангиопротективным свойствами. Препарат уменьшает растяжимость вен и венозный застой, снижает проницаемость капилляров и повышает их резистентность.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Номер регистрационного удостоверения: ЛП-003635, ЛП-004247, П N011469/01.

*Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата или получите консультацию специалиста.